認識蠶豆症(G6PD 缺乏症)|原因、症狀、注意|嚴重情況會溶血、腎功能衰竭、甚至危及生命

以食物命名的疾病不多,蠶豆症(G6PD 缺乏症)算其中一個。

有一群人,一吃蠶豆就會引發急性溶血,嚴重的會出現溶血危象、腎功能衰竭、甚至危及生命。

這部分人群除了不能吃蠶豆,連蠶豆製品、部分藥物、生活用品等都需要特別小心,這到底是怎麼回事?如何應對和處理?蠶豆寶寶能不能打新冠疫苗?今天就來介紹一下。

什麼是蠶豆症或 G6PD 缺乏症?

G6PD(葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶)是一種存在於人體紅細胞內,協助葡萄糖進行新陳代謝的一種酶。

該酶會產生一種叫做 NADPH 的物質,具有保護紅細胞免受氧化損傷作用,一旦體內缺乏 G6PD 這種酶,由於紅細胞不會以任何其他方式產生 NADPH,它們比其他細胞更容易受到氧化應激的破壞

如果身體接觸到氧化性的特定物質或藥物,紅血球就容易被破壞而發生急性溶血反應。而急性溶血的常見的臨床表現包括有乏力、面色蒼白、黃疸、腰痛等,實驗室檢查提示非結合膽紅素升高,血紅蛋白降低,網狀紅細胞增多,尿液檢查為血紅蛋白尿等。

嚴格來講,蠶豆症並不完全等於 G6PD 缺乏症,蠶豆症只能被認為是 G6PD 缺乏症的一種嚴重的綜合症。當進食蠶豆、蠶豆製品後,而引起體內紅細胞破壞加速,產⽣的急性溶血性貧血症狀。

G6PD 缺乏症都有哪些症狀?

在不接觸誘發因素(食物藥物等),G6PD 缺乏症患者跟其他人沒有區別,有些人可能一生也不會出現症狀

當接觸了一些誘發物後,G6PD 缺乏症的的臨床症狀主要是紅細胞破裂(溶血)所產生的症狀,症狀可輕可重。

絕大多數在接觸誘因後 1~3 天內發病,食物、藥物或感染誘發的急性溶血,蠶豆誘發的溶血常發生在 24 小時以內,蠶豆誘發的溶血症狀通常相對較重。

急性溶血臨床表現為全身不適、乏力(兒童可能會出現精神萎靡,煩躁的表現)、發熱、寒戰、尿液像茶水色,甚至醬油色、皮膚突然發黃,因為同時有貧血,所以皮膚看起來蒼黃蒼黃的。重者可在短期內出現重度溶血可能導致急性腎損傷,甚至危及生命的嚴重後果。

溶血多為自限性(即在回避誘發物後,自行好轉),時間一般持續 1~2 天,長的可以長達 10 天。

母乳餵養的嬰兒也可通過媽媽進食了蠶豆,給寶寶哺乳,通過乳汁誘發溶血

G6PD 缺乏症的新生兒,還需要注意高膽紅素血症的可能性,甚至是發生新生兒膽紅素腦病的主要病因和危險因素之一。

溶血發作時溶血的程度,取決於酶缺乏的程度,而酶缺乏的程度又取決於 G6PD 變異型的特徵。

WHO 根據酶缺乏的程度和溶血的嚴重程度對 G6PD 變異型進行了分類:

該分類對個體可能在氧化應激情況下發生的溶血程度進行了估計,僅Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類 G6PD 變異型具有臨床意義。

為什麼蠶豆症患者以男性居多?

我們人體的每一個細胞都有一套完整的染色體,即 23 對(46 條)染色體,其中第 23 對為決定我們性別的染色體即「性染色體」,男性的第 23 對染色體擁有一條 X 染色體,一條 Y 染色體,而女性則擁有兩條 X 染色體。G6PD 基因就位於 X 染色體上。

G6PD 缺乏症(蠶豆症)是一種 X 染色體不完全顯性遺傳。意思就是,G6PD 的基因位於 X 染色體,男性只有 1 條 X 染色體,一旦這條染色體 G6PD 基因缺陷(稱為半合子),就無法製造足夠的 G6PD,則會出現 G6PD 嚴重缺乏。

而女性有 2 條 X 染色體,如果僅有 1 條 X 染色體 G6PD 基因缺陷,則為雜合子,也就是我還有一條正常的染色體的 G6PD 基因正常,很大一部分雜合子女性其酶活性可能正常,常常需通過基因診斷來明確。但女性純合子(2 條 X 染色體均為異常染色體女性)常常表現出 G6PD 缺乏症的症狀。

因此,女性基因攜帶者有 50% 的幾率將異常基因遺傳給下一代。她的每個兒子會有 50% 機會患上 G6PD 缺乏症。而他的女兒有 50% 機會成為基因攜帶者,常常大多數並不表現出症狀。

因此,常常男性更常見。(注:繼續看下面關於遺傳方式的介紹就更加清晰了)

G6PD 缺乏症的遺傳方式?

G6PD 缺乏症屬連鎖不完全顯性遺傳病。從遺傳的角度有以下幾種情況。

(1)如父親 G6PD 缺乏,母親正常(非雜合子,兩條染色體均正常),則男性胎兒正常,女性胎兒為雜合子(其中一條 X 染色體基因攜帶),可能大多數都不表現出症狀。

(2) 父親 G6PD 缺乏,母親為雜合子(一條 X 染色體基因攜帶),則男性胎兒半合子(僅有的一條 X 染色體基因異常,顯示 G6PD 缺乏症症狀)的概率為 50%;正常的概率為 50%;女性胎兒純合子(兩條 X 染色體基因異常,顯示 G6PD 缺乏症症狀)概率為 50%,雜合子的概率為 50%。

(3)如父親 G6PD 缺乏,母親為純合子,男性胎兒均為半合子,女性胎兒均為純合子,所生子女均顯示症狀。

(4)父親正常,母親為雜合子,則男性胎兒半合子和女性胎兒雜合子概率均為 50%。

(5) 如父親正常,母親為純合子,男性胎兒均為半合子,女性胎兒均為雜合子,男孩都顯示症狀,而女孩大多不顯示症狀。

雜合子(只有 1 條異常 X 染色體基因攜帶者)女性完全不顯示 G6PD 缺乏症麼?

不一定。

在通常情況下,G6PD 缺乏症在攜帶變異基因的男性中顯示症狀,而雜合子女性雖然在臨床上通常不受影響。但是,在臨床上,雜合子女性的紅細胞平均酶活性雖然大多數情況可能是正常的,但是也有呈輕中度缺乏,甚至嚴重缺乏的。

這裡不得不提到萊昂(Lyon)假說。

根據萊昂(Lyon)假說:女性 2 條 X 染色體,其中 1 條在胚胎早期即行失活並固縮,而且這種失活是隨機發生的,失活的 X 染色體可以來自父親,也可以來自母親,如果一個細胞的某條 X 染色體一旦失活,由該細胞繁衍而來的子細胞都具有同一條失活的 X 染色體。

也就是說,在雜合子女性中,其中一條 X 染色體失活會產生雙重紅細胞種群:一些紅細胞的 G6PD 水平正常,而另一些則缺乏 G6PD 活性

X 染色體失活是一種隨機現象,因此缺乏 G6PD 的紅細胞與具有正常 G6PD 活性的紅細胞的比例高低可變。這取決於萊昂化程度(G6PD 基因缺陷的 X 染色體被保留下來的程度)和異常 G6PD 變異的表達程度

由於雜合子也有一些外顯表現,但是外顯率不是 100%,這種情況就是不完全顯性。故 G6PD 缺乏症的遺傳方式被稱 X 連鎖不完全顯性遺傳。

有位網友提問:「我家爸爸、媽媽、哥哥沒有,但妹妹有,怎麼會存在這種情況,妹妹出生時查出來的,這兩年疫情也一直沒去復查。媽媽、哥哥、妹妹是在醫院查過,爸爸沒查,幾十年蠶豆吃了不少,不見有問題。會不會爸爸有蠶豆症,但吃了蠶豆沒問題?」。

大家思考一下,這種情況如何去解釋?

G6PD 缺乏症患兒需要注意什麼?哪些食物藥物不能用?

患有 G6PD 缺乏症的兒童如果不接觸可能的誘導物,那麼孩子與健康兒童無異。所以,生活中避免各種食物,藥物以及化學物誘導物,是最重要的預防發病措施。

就醫時,一定要跟醫生說明孩子的病史,因為在 G6PD 缺乏症的禁忌中,有很多時常用的藥物。

這裡兩個可靠的依據是,中華兒科雜誌《葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶缺乏症新生兒篩查 、診斷和治療專家共識》[4]和 uptodate[5] 中所列出的一些「不安全」物,大家可以存留供平時參考。

中藥:

對於存在 G6PD 缺乏症的孩子,使用中藥的話需要謹慎核對。因為很多中藥成分多複雜,而且對於兒童大多數的感染性疾病中,中藥的使用多缺乏可靠的循證依據,所以盡量避免使用

另外,對於哺乳期的媽媽也需要注意回避。

西藥:

西藥可以參考 uptodate 列出的這些顯示「不安全」的藥物,而在「可能安全」的藥物中,需要注意大劑量或者在一些特殊疾病狀態下可能會誘導溶血。

需要明確的是,G6PD 存在著可變性,在使用以前有過病例報道的藥物,都需要在密切檢測的基礎上謹慎使用。

食物和化學物品:

蠶豆自然不必說

但是更要注意的是,任何形式蠶豆加工品(蠶豆粉絲、醬油、豆瓣醬)都可以引起蠶豆症,新鮮的蠶豆會比煮熟的蠶豆氧化性更強。

好些家長問黃豆已經其製作的醬油是否能吃,是能吃的。

樟腦丸(萘):除了我們防蟲的樟腦丸,還有一些風油精、萬金油、薄荷膏等傳統藥物,都含有樟腦成分。

苦瓜和藍莓:這兩個在 uptodate 中也被提到,建議蠶豆症患者避免,雖然仍不清楚其直接關係。另外還有些提到避免禁食紅酒等。

指甲花化合物染料:蠶豆症避免用黑色指甲花染料、埃及紅指甲花和其他相關染料紋身、染髮等。

注意哦,對於對乙酰氨基酚(泰諾林),uptodate 認為其可能是安全的,所以,如果退熱時必須使用時,可以使用,但最好醫生評估明確屬於 2,3 型,1 型仍需慎重。

父母在明確孩子存在 G6PD 缺乏症後,不但需要瞭解哪些食物藥物可能成為誘導物,還需要瞭解接觸了誘導物後可能出現的症狀,一旦有急性溶血症狀,需要及時就醫。

蠶豆花粉會引起蠶豆症麼?

在蠶豆症的誘因中,常常會看到有文章提到了花粉可以導致蠶豆症。讓有蠶豆症的孩子不要接近蠶豆田,以免蠶豆花粉誘發蠶豆症。

甚至早期有些文獻也有蠶豆花粉可以誘發病例的報道,稱患者走過種植蠶豆的農田就暈倒,排血尿。

著名蠶豆症研究專家杜傳書老先生,最早對此進行質疑,並且經過數年的努力,其團隊並沒有發現花粉致病的病例,後來國外的報告漸漸不再提「花粉」致病的說法,並在他的《蠶豆症》一書中有詳細記載。

在 2018 年,新英格蘭雜誌一篇《Favism and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency》裡面有一段這樣的描述[6]

儘管蠶豆症研究歷史悠久, 其中有一個認知並不一定正確,例如吸入開花蠶豆的花粉會引發蠶豆症。

在整個關於蠶豆症的文獻中, 只有一篇關於「花粉引起蠶豆症」的未記錄病例的報道。當然,一個人可能對蠶豆植物的花粉過敏,但是過敏反應不會導致急性溶血性貧血。

如果一個 G6PD 缺乏的男孩剛經過一片蠶豆田,而出現嚴重的惡心,說他沒有吃過蠶豆,那麼有兩種可能的解釋:男孩偷吃了蠶豆,或者父母不好意思報告他吃了蠶豆。

現在已知的致病物質,它們不是揮發性物質。因此,花粉導致蠶豆症既沒有理論依據也沒有實驗證明,因此「花粉導致蠶豆症」的概念應予廢止

所以,現在基本上的共識是,蠶豆花粉並不會引起蠶豆症。

雜合子 G6PD 缺乏症女性懷孕,需要注意什麼?

總的來說,對於雜合子的 G6PD 缺乏症女性,懷孕是安全的

但在懷孕期間以及寶寶出生之後媽媽如果母乳餵養的話,應避免使用已知不安全的藥物和化學品。其中一些藥物可通過胎盤給胎兒帶來風險,而某些藥物可進入母乳給新生兒帶來風險

對於認為「可能安全」的藥物(見上面 uptodate 表格),尚無公開數據表明母乳餵養的 G6PD 缺乏症嬰兒的溶血風險升高。使用這些藥物的決定將取決於具體情況和是否有適當的替代藥物,個人原則也是能避免盡可能避免。

什麼情況下,我們需要做 G6PD 缺乏症的檢查?

(1)對於不明原因的新生兒黃疸或不明原因的溶血性貧血時尋找原因時,可能需要進行 G6PD 缺乏症篩查以尋找原因。

(2)無症狀的 G6PD 缺乏症高危個體(如有遺傳家族史懷疑 G6PD 缺乏症者)在服用某些藥物之前。

(3)一些 G6PD 缺乏症的高流行地區,進行的新生兒篩查項目或 G6PD 患者的無症狀家庭成員的篩查檢查。

尤其是父母雙方或一方為 G6PD 缺乏症患者或攜帶者,父母需要明確孩子的情況,新生兒出生後行末梢血或臍血 G6PD 缺乏症的篩查或診斷性檢測。

如何知道孩子是不是 G6PD 缺乏症?

G6PD 缺乏症的篩查檢測,均是測定G6PD 酶的活性功能是否正常。其機理利用了 G6PD 酶將 NADP 還原為 NADPH 的功能,檢測產物 HADPH 的量,來計算 G6PD 酶的活性。

新生兒可以利用臍帶血或者末梢血進行篩查。

G6PD 酶活性檢測能夠檢出絕大多數男性半合子(僅有的一條 X 染色體異常)及女性純合子(兩條 X 染色體都異常)的 G6PD 缺乏症。而對女性雜合子的檢測,尤其是酶活性位於切值附近者,檢測能力有限。

需要注意的是,檢測需要避免發生溶血的急性期,因為此時 G6PD 活性降低最嚴重的紅細胞將發生溶血破壞,因此檢測時無法測量這部分細胞的 G6PD 活性,因此可能產生假陰性結果(即 G6PD 缺乏症患者結果顯示酶正常)。

如果初始檢測結果為陰性,但仍然懷疑存在 G6PD 缺乏症,則應在溶血發作緩解後約 3 個月(紅細胞生產所需時間),或者進行更可靠的基因診斷進行確診

尤其對於女性雜合子、臨床疑似而生化診斷不明確或有家族史的患者,基因診斷更為首選。

G6PD 缺乏症與新冠感染有什麼關係?

新冠病毒爆發以來,迅速席捲全球,並在全球造成的 100 多萬人的死亡。感染新冠病毒可能產生體內細胞的氧化還原狀態不平衡,引起炎症和細胞因子風暴,導致細胞死亡。

G6PD 缺乏症的患者雖然平時可能無症狀,由於病毒感染會引起大量的活性氧產生和氧化損傷。當新冠病毒感染時,可能導致 NADPH 水平不足和還原性谷胱甘肽減少,導致氧化應激和紅細胞破壞,從而產生急性溶血性貧血[7]

有證據表明 G6PD 缺乏症者可能更容易感染新冠病毒,而且疾病嚴重程度可能更重。例如, G6PD 缺乏症在地中海地區更為常見。僅在意大利的撒丁島,患病率就在 10%~15% 之間。

而且西班牙和意大利居民所感染新冠病毒顯示更高的病死率,在 2020 年 8 月前病死率分別為 12.0% 和 14.2% 。在地中海地區 G6PD 缺乏症更常見[8]

同樣,在美國,非裔美國人,以及亞洲裔美國人受到新冠病毒影響更大,這些人群的 G6PD 缺乏症以及基因攜帶率都遠高於白人。G6PD 基因缺陷率非裔美國男性 (12.2%) 和非裔女性 (4.1%)以及亞裔男性 (4.3%) ,而白人(~1%)[8]

因此雖然新冠病毒與 G6PD 缺乏症的關係仍需要更多的研究明確,但已有學者呼籲,建議在新冠患者中進行 G6PD 酶的篩查,進而更加嚴密監護和支持治療。

G6PD 缺乏症患兒可不可以打新冠疫苗?

根據上述 G6PD 缺陷症人群可能更易患新冠病毒感染,而且感染者可能有更嚴重的臨床症狀。所以,G6PD 缺乏症者應該是更需要保護和關注人群。

新冠疫苗是預防新冠的重要途徑。

目前還沒有一種疫苗被認為對於 G6PD 缺乏症應該避免接種的, 也沒有需要額外的監測或者注意的。

新冠疫苗也不例外,新冠肺炎疫苗可以安全地給 G6PD 缺陷患者接種

也沒有證據顯示,對於 G6PD 缺乏的人來說,哪種特定品牌的新冠肺炎疫苗是首選的。建議人們在符合資格要求時及時接種新冠肺炎疫苗。[9]

患 G6PD 缺乏症(也就是蠶豆症)兒童在非溶血期,其它身體健康情況符合接種條件,可以正常接種。[10]

參考文獻

  1. Jennifer E, et al. Diagnosis and Management of G6PD Deficiency. Am Fam Physician. 2005 Oct 1;72(7):1277-1282.
  2. 林芬等,我國葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶缺乏症的分布特徵和基因突變,分子診斷與治療雜誌 2016 年 3 月第 8 卷第 2 期.
  3. Zheng YZ. et al. Epidemiology,evolutionary origin, and malaria-induced positive selection effects of G6PD-deficient alleles in Chinese populations. Mol Genet Genomic Med. 2020 Dec;8(12):e1540.
  4. 顧學範,葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶缺乏症新生兒篩查 、診斷和治療專家共識,中華兒科雜誌 2017 年 6 月第 55 卷第 6 期
  5. http://www.uptodate.com | Partial list of medicines and other substances thought to be unsafe or safe in individuals with G6PD deficiency
  6. Lucio Luzzatto. et al. Favism and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. N Engl J Med. 2018 Jan 4;378(1):60-71.
  7. Jain SK. et al. The potential link between inherited G6PD deficiency, oxidative stress, and vitamin D deficiency and the racial inequities in mortality associated with COVID-19. Free Radic Biol Med. 2020 Dec;161:84-91.
  8. Vick DJ. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency and COVID-19 Infection. Mayo Clin Proc.August 2020;95(8):1797-1809.
  9. 墨爾本疫苗教育中心:https://mvec.mcri.edu.au/references/g6pd-deficiency-and-vaccines/
  10. 廣東省疾病預防控制中心《兒童新冠疫苗接種六問六答——蠶豆症、過敏等情況能接種嗎?》http://cdcp.gd.gov.cn/ywdt/jkyw/content/post_3617832.html