大家聽到這個瘤字會很害怕，聽到其能導致失明，癲癇，毀容，骨質疏鬆，認知障礙更會害怕。
那孩子們身上有多個咖啡牛奶斑後，我們應該怎麼去明確是否有1型神經纖維瘤呢？怎麼檢查呢？
今天簡單說說。
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簡單粗暴版
發現咖啡斑數目比較多後，繼續監測其數目，大於6 個後，建議去兒保、皮膚、眼科、骨科進行評估，之後每年評估一次。
嗯，最簡單的，以上這些就夠了，如果還想知道的更多些，那就看完文章吧。
什麼樣的咖啡牛奶斑要懷疑1型神經纖維瘤？
這個已經講了很多次了，就是如果孩子身上有6 個或以上咖啡牛奶斑，在青春期前，每個的直徑都大於5mm，或在青春期後每個直徑大於15mm 時，需要懷疑是否有這個問題。
這裡面的直徑講的是長徑，如上圖中中間那個，黑線就代表長徑。
研究發現，年齡越小，咖啡斑多，出現神經纖維瘤的風險就越大，比如就診時年齡≤29 個月，且有至少6 個咖啡牛奶斑的患者存在一型神經纖維瘤（NF1）的風險為80.4%，而年齡>29 個月且咖啡牛奶斑數量少於6 個的患者存在NF1 的風險為0.9% [1]。
如果有6 個以上的咖啡牛奶斑怎麼辦呢？當然是明確是否有神經纖維瘤，那什麼是神經纖維瘤呢？
什麼是神經纖維瘤病？
神經纖維瘤病是一種會在神經組織上形成腫瘤的遺傳病。這些腫瘤可能位於神經系統的任何部位（包括腦、脊髓和神經）[2]。
神經纖維瘤分為3 種類型，分別是1 型神經纖維瘤病(NF1)、2 型神經纖維瘤病(NF2)和施萬細胞瘤病，其中和咖啡牛奶斑有聯繫的是NF1。
NF1 是一種常染色體顯性遺傳病，發病率為1/3000-1/2600。腫瘤通常是非癌性的（即良性的），但有時會轉變成癌性（惡性）。
我們說是神經纖維瘤，但是大部分都不是在腦袋或者脊髓神經內出現，而是出現在皮膚上的一個個小肉揪，這是裡面會有一些外周神經細胞的良性周圍神經鞘膜腫瘤。
如上圖所示，這種神經纖維瘤是一種質軟、肉質、無蒂或有蒂的腫瘤，觸摸時能移動，沒有壓痛。通常在青春期時開始出現，在軀幹多見，從幾個到上千個不等。
這種不會惡變，但影響美觀，另外其加速生長時，會導致明顯的瘙癢。
周圍性的神經纖維瘤還包括叢狀神經纖維瘤，該腫瘤位於表淺位置，也可位於體內深部。可能引起快速生長導致損容，如下圖所示，也可能因為壓迫氣道或脊髓導致死亡，或者轉化為惡性腫瘤。
這種往往是天生的，在兒童期生長迅速。
除了外周神經纖維瘤外，還會導致中樞神經纖維瘤，比如約15% 的6 歲以下NF1 兒童可出現視路膠質瘤（OPG），這時多數患者視力正常，但少數存在進行性視力喪失症狀。還有些患兒出現腦乾膠質瘤等，常常沒有症狀，在進行顱內影像學檢查時發現，如果出現症狀的話，最常見的是顱內壓增高。
除了這些神經纖維瘤外，1 型神經纖維瘤病的患兒還可能出現軟組織肉瘤、出現骨骼的異常，比如長骨發育不良（比如脛骨前外側凸，如下圖）、骨折、蝶骨翼發育不良(表現為面部不對稱)、身材矮小、脊柱側彎、骨質疏鬆等問題；出現神經系統異常，比如認知學習障礙、癲癇發作、巨頭畸形等問題；出現心髒病、高血壓、性早熟等問題。
上圖是脛骨前外側凸
圖片來自參考文獻[3]
上圖都是左側的蝶骨翼發育不良導致的表現為面部不對稱，圖a 都是術前的表現，圖b 是術後的表現。
除了上述比較嚴重的症狀，1 型神經纖維瘤病的患兒的特異性表現還有出現雀斑、眼睛內出現Lisch 結節。
關於雀斑，偶爾一個兩個不算，NF1 的雀斑是位於皮膚間擦部位（腋窩和腹股溝區域）的瀰漫性雀斑，常到3-5 歲時出現，如下圖所示。
眼內的Lisch 結節是虹膜處，凸起的棕褐色錯構瘤，不會以任何方式影響視力，多在成人中出現，如下圖所示：
一般情況下，如果孩子們有NF1 這個問題，多是先出現咖啡斑，病程進展如下：
- 2 歲內可能出現骨折、視神經膠質瘤；
- 2-6 歲可能出現腋窩雀斑、Lisch 結節、學習障礙或語言遲緩；
- 6-10 歲出現學習障礙、注意力缺陷障礙、脊柱側彎、叢狀神經纖維瘤、頭痛；
- 青春期出現皮膚神經纖維瘤，先前的叢狀神經纖維瘤的惡性轉化，高血壓等症狀。
怎麼診斷神經纖維瘤呢？
依據以下條件診斷是否為一型神經纖維瘤：
- 6 個或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直徑大於5mm 或在青春期後直徑大於15mm。
- ≥2 個任何類型的神經纖維瘤，或者1 個叢狀神經纖維瘤。
- 腋窩或腹股溝區雀斑。
- 視路膠質瘤（OPG）。
- ≥2 個Lisch 結節(虹膜錯構瘤)，或者≥2 處脈絡膜異常。
- 特徵性骨病變，如蝶骨發育不良、脛骨前外側凸或長骨假關節。
- 雜合性NF1 致病變異，看似正常的組織(如白細胞)中變異等位基因頻率達50%。
如果父母沒有NF1，符合以上2 條，可診斷NF1。父母一方患NF1 的兒童如果滿足其中1 項或以上標準，可診斷NF1。
剛發現咖啡斑時，孩子可能滿足不了其他條件，但隨著長大，會陸續出現這些症狀，所以第一次評估沒有滿足2 條不代表以後沒有問題，需要繼續檢測，至少每年評估一次，大部分小朋友4 歲時能診斷。
以上這些表現中，視路膠質瘤（OPG）和眼睛的Lisch 結節需要眼科診斷。關於OPG，不是所有患兒發現有咖啡斑就要進行腦和眼眶的核磁（MRI）檢查的。
如果眼科醫生在檢查時（視力檢查、對比視野檢查、色覺檢查，並評估瞳孔、眼瞼、虹膜、眼底和眼外肌運動），發現視覺症狀或體徵(如眼球突出、視力下降、性早熟），需要進行MRI 檢查。
上面最後一條是基因檢查，NF1 由染色體17q11.2 的NF1 基因致病變異，導致蛋白產量減少或蛋白功能降低，進而引起廣泛臨床表現。
所以，如果基因檢測異常，結合有咖啡斑，也能診斷為該疾病，能縮短診斷時間，以便迅速啟動合適的篩查評估（其實目前建議，沒有基因異常，也儘早進行篩查評估，比如眼科、骨科等是不能少的）。
發現孩子咖啡牛奶斑多，怎麼辦？
上面的基礎知識咱們學會了，就知道怎麼辦了。
發現開啡牛奶斑多之後，就是開始評估是否有NF1 的各項診斷指標，如果沒有的話，那就一年後再次評估，一直評估下去，可能到4,5 歲就能明確診斷，如果不到一年就出現了相關症狀，那就去相關科室就診。
那我們應該去哪些科室呢[4]？
- 01. 孩子的生長是否正常（身高、體重、頭圍等），發育是否正常（各項能力是否跟得上），是否有性早熟問題（性器官的發育），頭圍是否明顯增大（頭圍曲線的對比），這個一般在兒保就能評估，如果發現異常，比如頭圍明顯增大或者有頭疼不適眼睛突出，轉神經科或者進行腦MRI 檢查。如果性早熟問題明顯，會轉到內分泌科治療。
- 02. 檢測孩子的咖啡斑變化，是否出現新出的腋窩或腹股溝區雀斑，是否有纖維瘤出現，這個可以在兒科進行，當然更專業的是皮膚科。
- 03. 進行眼部全面檢查，這裡需要去眼科檢查了，評估Lisch 結節、評估是否要進行視路膠質瘤（OPG）的MRI 檢查。
- 04. 進行骨骼檢查，比如無骨骼改變（無脛骨發育不良，脛骨前外側凸），脊柱側凸，椎骨改變和肢體異常，這需要去骨科檢查。
- 06. 進行血壓檢查，這個兒保或者兒科都能進行。
以上檢查，如果沒有發現問題，就每年去評估一次。
有些家長可能會問，是否要常規進行腦核磁（MRI），或者脊柱甚至是全身的CT 或者核磁檢查，明確這些部位是否有神經纖維瘤呢？
目前建議是不要，在沒有相關症狀時，不要進行檢查，因為發生部位太多了，查一個會漏很多部位，全查了又太過。但如果有症狀，那就進行檢查，比如出現癲癇，那就進行腦MRI 檢查。
怎麼治療呢？
治療也是檢查出問題，各找各科，給予專科合適的治療，說說大家最關注的幾個問題：
對於皮膚上的各種纖維瘤，因為不會癌變，所以可以不治療，但是如果有礙美觀或者瘙癢、出血，可以選擇手術切除，激光切除等。
對於叢狀神經纖維瘤，因為其會導致疼痛、運動功能障礙等，還可能癌變，所以建議治療，使用藥物治療和手術治療。
視路膠質瘤會根據其程度，決定是觀察還是化療以及最後的手術切除。因為該問題發展緩慢，不影響視力，大部分情況下，會先觀察一段時間，密切監測腫瘤大小、視功能和症狀進展情況，再開始治療。
骨骼問題當然找骨科處理就行了，鑑於有骨質疏鬆的可能性，所有孩子正常補充維生素D，但因為僅用鈣劑和維生素D 治療骨質疏鬆似乎不能增加骨密度，不常規補鈣。
好啦，今天就說這麼多吧，應該知道發現了咖啡斑後，去哪些科室治療診斷了吧？
哦，最後說說，如果是另外一種咖啡斑的樣子（像海岸線一樣，不超過中線），考慮另外一種綜合徵（McCune-Albright 綜合徵），去看之前寫的文章吧：30%孩子身上都有咖啡牛奶斑，什麼時候需要注意呢？
OVER。
– 參考文獻 –
Bruce R Korf.1 型神經纖維瘤病的發病機制、臨床特徵和診斷.UPTODATE.2022. 梅奧診所.神經纖維瘤病.https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/neurofibromatosis/symptoms-causes/syc-20350490 Concezio. Sphenoid dysplasia in neurofibromatosis type 1: a new technique for repair. Child's Nervous System,2017, 33(6), 983–986. doi:10.1007/s00381-017-3408-z Bruce R Korf.1 型神經纖維瘤病的管理和預後.UPTODATE.2021.
