全球首例!為了活下去,他移植了豬的心臟到了人身上

據美聯社等多家媒體報導,美國馬里蘭州的醫生首次將基因編輯豬的心臟移植到了人類患者身上。

手術於美國時間上週五進行,目前患者狀況良好,還在觀察中以評估移植是否真正成功。

豬心換人心是一次大膽的嘗試,充滿困難與風險,但同時它也提供了潛在的希望。

7小時換豬心,暫無排斥反應

接受移植手術的是一位叫做大衛·貝內特(David Bennett)的57歲男性,他患有終末期心髒病,不符合人體心臟移植手術以及使用心臟輔助裝置的條件。於是,接受異種移植成了貝內特活下去的唯一希望,根據馬里蘭大學醫學院提供的一份聲明,他在手術前一天說:“要么死,要么做移植手術。我想活下去。”

貝內特 | UMSOM /Handout via REUTERS

美國食品藥品監督管理局(FDA)於去年 12 月 31 日批准了該手術的緊急授權——當患者的生命安全受到威脅、又沒有其他選擇時可以使用。手術中使用的基因編輯豬來自於弗吉尼亞州的一家醫藥公司Revivicor,特別之處在於,該豬經過多種基因編輯。

手術在當地時間今年1月7日進行,用時7小時。 1月10日,醫生表示手術3天后貝內特狀況良好,這表明基因編輯動物的心臟可以在人體內發揮作用並且沒有立即引起排斥反應。不過目前判斷該手術是否成功還為時過早,接下來的幾周是關鍵,醫生將仔細監測貝內特的心臟、免疫系統狀況以及有無並發症。

對於全球首例人體移植基因編輯豬心臟,紐約大學朗格尼醫學中心的羅伯特·蒙哥馬利(Robert Montgomery)博士表示:“這是一個真正了不起的突破。我自己患有遺傳性心髒病,我為這個消息而激動,為它給我的家庭和其他病人帶來了希望而激動。”

但擔憂和爭議依然存在。美國生物倫理學教授阿特·卡普蘭(Art Caplan)對該移植手術表示了擔憂:“我希望他們現在有數據來支持這一嚐試,基於他們的動物研究。”美國移植器官嚴重短缺,卡普蘭知道動物器官或許是一種解決方法:“問題是,我們能否在對第一批志願者傷害最小的情況下,達到我們的目標。”

手術進行中 | UMSOM /Handout via REUTERS

豬心換人心,困難重重

移植,是很多終末期器官衰竭的治療方法。中國的器官移植等待名單上有超過30萬人,但每年只有約1.6萬個器官可用。如果異種移植可以實現,將明顯緩解器官緊缺的問題。

至於提供器官的物種,豬並不是最初的首選。從20年代到90年代,人們一直在嘗試使用狒狒等靈長類動物的心臟、腎臟和肝臟進行移植,但由於繁殖困難、器官大小差異、跨物種傳染疾病及倫理等問題,移植並不成功。

而豬產仔數量大、成熟期短、體型大小及生理特點與人類比較接近,異種動物病風險低,基因工程技術便於實施。於是,90年代之後,豬逐漸成為最有潛力的提供器官物種。

數十年前,豬的心臟瓣膜已經被成功用於治療人類心髒病,可以在心臟中替代人類瓣膜的作用。然而,用整個豬心臟頂替人類心臟的手術一直沒有獲得成功。

移植排斥反應

困難主要在於豬與人類的基因差異很大,跨越物種的異種移植會導致嚴重的免疫排斥反應。豬心瓣膜中的豬細胞已經被去除,但完整豬心臟進入人體後,會受到攻擊和損傷。

人體內儲備著多種對抗外來異物的抗體,其中也包括抗豬抗體,在豬心臟進入人體後幾分鐘到幾小時內,這些抗體會與豬細胞上的抗原結合,激活一系列因子,迅速導致豬細胞損傷及血管破壞,豬心臟失去功能,最終移植失敗。這個過程也被稱為超急性異種移植排斥。

之後的數天至數週,人體內的免疫細胞也會參與攻擊,直接導致豬細胞死亡及炎症反應(細胞異種移植排斥),其後還有更為長久的慢性排斥反應。相對於人與人之間的同種異體移植,人體對豬器官的排斥反應更加強烈。

據馬里蘭大學醫學院稱,為了避免排斥反應,研究人員為豬敲除了3個導致人類排斥的基因,並添加了6個幫助人類免疫系統接受豬心臟的基因。另外,貝內特術後可能需要通過藥物抑制免疫系統,以保護移植豬心臟。

圖 | UMSOM /Handout via REUTERS

傳染性疾病

人與人之間的器官移植存在傳播疾病的風險,豬心臟進入人體後,也可能會將豬攜帶的病原體傳遞給人,使人患病。為狒狒進行豬心臟移植的研究中,有狒狒術後因感染豬鉅細胞病毒而死亡。

對於大多數豬的病毒、細菌和真菌,可以通過檢測與挑選、控制繁殖條件、早期斷奶和胚胎移植等消除。然而,豬內源性逆轉錄病毒可整合到豬基因組中,滅活難度更大。

降低感染風險需要嚴格的微生物監測和報告、傳染性診斷分析的開發、移植源動物的繁殖和檢疫工作。

其他困難

因為豬與人的凝血系統分子有差異,部分豬因子無法調節人體的凝血,血小板功能也受到影響。所以移植手術後,凝血障礙可能導致豬心臟血管內形成血栓,造成心臟的缺血與損傷。如果情況進一步進展,凝血物質消耗可能導致人體全身凝血障礙,成為影響人存活時間的主要問題。患者可能需要抗凝等治療調整凝血功能。

在之前的研究中,豬心臟被移植到靈長動物體內後出現了異常的心肌肥大與心臟體積增大。為預防心臟功能因此降低,研究人員為豬敲除了一個與之相關的基因。

面對這些問題,研究人員不斷在靈長類動物中進行豬心臟移植的嘗試,貝內特的手術醫生在5年內為約50只狒狒進行了豬心移植。最初,未經基因編輯的豬心臟僅能在受體動物體內存活4~6小時。之後,經過基因編輯、免疫及凝血功能調節等各方面改進,移植成功率明顯提高,而且接受移植的靈長類動物可存活半年以上,為人類的異種移植提供了可能。

圖 | UMSOM /Handout via REUTERS

豬的腎、肝、肺,也在研究中

貝內特並不是第一個接受豬器官移植的人,在2021年10月,紐約大學朗格尼健康醫療中心首次將豬的腎臟移植給人類。外科醫生將基因編輯豬的腎臟與腦死亡患者的血管相連,觀察到腎臟開始工作,沒有立即發生排斥反應。近期,研究者將基因編輯豬的腎臟移植至恒河猴體內,已將最長生存期延長至一年以上。

相對於心臟和腎臟,豬肝移植更難進行,因為涉及的異種排斥相關分子機制更為複雜,血栓性微血管病和凝血病似乎更嚴重。目前,豬肝移植物的存活時間在狒狒中約為一個月。豬肺是受凝血功能障礙損害最嚴重的器官,近期,接受基因編輯豬肺移植的靈長類動物存活時間約為半個月。另外,以移植治療糖尿病、帕金森病等疾病的研究也在進行中。

因此,心臟和腎臟可能是最先用於臨床異種移植的兩個實體器官,其他器官的移植在應用到人體之前,可能需要進一步的基因工程和免疫抑制治療調整。

或許正如器官共享聯合網絡首席醫療官大衛·克拉森(David Klassen)說得那樣,可以將本次移植視為分水嶺事件,但同時它也只是探索異種移植最終是否可行的初步步驟。異種器官移植的探索與嘗試,還需要更多的倫理討論與數據、技術支撐。

參考文獻

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